实测辅助”口袋上饶辅助开挂”(详细开挂教程)
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林女士，28岁，阴道分泌物增多半年就诊。患者口唇、手指散布点状黑斑，大小1~4毫米不等。询问病史，林女士13岁时因进食后出血，检查发现十二指肠息肉，行经腹十二指肠切除+息肉切除术。17岁因肠套叠再次行经腹肠段切除术。21岁因阴道异常出血，行宫腔镜下子宫内膜息肉切除术。24岁因乳腺肿块，行右侧乳腺乳头状瘤手术。门诊予以宫颈液基细胞学检查，结果提示：非典型腺细胞合并非典型鳞状上皮细胞；HPV检测呈阴性；盆腔MR：宫颈实性为主肿块。进一步行宫颈LEEP术，病理提示：宫颈浸润性胃型腺癌，周围见宫颈管腺体不典型叶状增生。同时进行基因检测，结果显示：STK11胚系致病性突变。林女士确诊为黑斑息肉综合征。
黑斑息肉综合征又名Peutz-Jeghers Syndrome，简称PJS，是一种罕见的常染色体显性遗传疾病。PJS以皮肤粘膜黑色素沉着和胃肠道多发性息肉为特征，此外，患者的胃肠道和胃肠道外癌症发病风险增加。PJS与丝氨酸及苏氨酸激酶11（STK11）基因致病性突变有关，属于罕见病范畴，我国的患病率约为1/200000。
临床中，PJS患者大部分因胃肠道症状就诊，主要由胃肠道错构瘤性息肉引起的并发症，症状包括腹痛、腹胀、肠套叠、肠梗阻、便血等。息肉可发生在胃肠道任何部位，最常见于小肠，形成于0~9岁，大部分患者10~30岁期间出现症状，通常需要多次急诊剖腹探查及肠段切除术。PJS患者也常常以皮肤黏膜色素斑就诊于皮肤科，通常为1~5毫米的平坦、蓝灰色至深褐色斑点，最常出现在嘴唇及口周区域、颊粘膜，也常见于手指、手掌、足底和肛周区域，这些黑色素斑点通常在出生后的1~2年内出现，随后逐渐增大增多，在大部分儿童中，五岁前就变得明显，随后在青春期和成年逐渐褪去。
不容小觑的是，PJS作为一种遗传性肿瘤综合征，可以导致胃肠道肿瘤及胃肠外多种肿瘤的发病风险显著增高，包括胃肠道癌、乳腺癌、卵巢肿瘤、子宫颈胃型腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌和肺癌等。研究显示PJS罹患结肠癌的风险为39%，胃癌发病风险为29%，小肠癌发病风险为13%，乳腺癌发病风险为32%~54%，卵巢环状小管性索肿瘤发病风险为21%，子宫颈胃型腺癌发病风险为10%，子宫内膜癌发病风险为9%，胰腺癌发病风险为11%~36%，肺癌发生风险为7%~17%。且恶性肿瘤的发病年龄普遍年轻，平均为42岁。林女士所患的宫颈癌就与PJS相关。
1.林女士很困惑，明明没有HPV感染，怎么就得宫颈癌了呢？
众所周知，人乳头瘤病毒（Human Papilloma Virus，HPV）的持续感染是宫颈癌发生的主要病因，而PJS相关宫颈癌的发生与高危型HPV感染无关，属于非HPV相关型宫颈癌。病理类型为子宫颈胃型腺癌。它的前驱病变包括叶状子宫颈腺体增生、非典型叶状子宫颈腺体增生、子宫颈胃型原位腺癌。这一类宫颈癌病灶隐匿，宫颈细胞学检查阳性率低，HPV为阴性，容易被漏诊。因此对于阴道流液的PJS女性，就应高度警惕宫颈癌的可能。
2.林女士还没有生孩子，她想保留生育功能，是否可以进行保留生育功能的手术？
PJS相关的子宫颈胃型黏液腺癌，是一种高度侵袭性肿瘤，不符合保留生育功能的指征，亦不推荐患者行生育力保存。考虑PJS患者日后卵巢发生病变风险高，尤其是卵巢环状小管性索肿瘤，原则上不建议保留卵巢。综合以上因素，为林女士进行腹腔镜下广泛全子宫+双侧输卵管卵巢切除术+盆腔淋巴结清扫术。
3.林女士关心宫颈癌术后复查，什么时候随访，随访哪些内容？
林女士术后应规律进行随访，治疗后的2年内每2~4个月复查1次；第3~5年内每3~6个月复查1次；第6年起每年复查1次。随访内容包括：妇科查体、阴道残端细胞学检查、胸部CT、血常规、生化、肿瘤标记物、盆腹腔超声/CT/MRI，必要时行PET-CT检查。
4.防患于未然，PJS致病基因的健康携带者应该怎样进行肿瘤风险管理和生育管理？
（1）PJS相关胃肠道肿瘤风险管理
PJS患者发生胃肠道恶性肿瘤的风险增加，建议定期进行胃肠道息肉和肿瘤的筛查。胃肠道的基线内镜筛查项目应包括上消化道内镜（食管胃十二指肠内镜）、视频胶囊内镜和结肠镜，建议从8~10岁开始筛查。后续筛查间隔取决于基线检查结果：如果筛查发现息肉，应每2~3年复查上消化道内镜、视频胶囊内镜和结肠镜。如果基线筛查未发现息肉，应在18岁时复查上消化道内镜、视频胶囊内镜和结肠镜（如出现症状则提前复查），然后每2~3年复查1次。推荐从30~35岁开始，每1~2年行胰胆管MRI造影或者内窥镜超声检查以筛查胰腺癌。
（2）PJS相关妇科肿瘤风险管理
与PJS相关的女性生殖道肿瘤主要包括子宫颈胃型腺癌和卵巢环状小管性索肿瘤。目前尚无PJS女性药物预防及降风险手术的明确推荐，临床上以筛查为主。儿童PJS的的风险管理目标是降低卵巢环小管性索肿瘤的发病风险，建议8岁起应每年进行体检，观察性早熟情况。成人PJS的风险管理建议18~20岁起，每年进行一次妇科检查、子宫颈细胞学涂片筛查、和盆腔超声检查。如有异常出血，应进行子宫内膜活检；如出现阴道黏液样或水样流液，即使HPV检测呈阴性，也应进行子宫颈细胞学检查。
（3）PJS相关乳腺癌的风险管理
为降低PJS乳腺癌的风险，推荐于25岁开始每6个月进行1次临床乳房检查，每年进行乳腺MRI或乳腺X线钼靶摄影检查。
（4）PJS致病基因健康携带者的生育管理
PJS是常染色体显性遗传病，有50%的概率将致病性突变传递给子代，且面临多种恶性肿瘤发生的风险，所以建议PJS致病基因健康携带者选择合适的生育方式并尽早完成生育。推荐就诊生殖内分泌科，以便有相对富裕的时间评估基础卵巢储备，指导和实施生育力保存计划。如小于40岁的PJS健康携带者合并卵巢功能下降，且暂无生育计划者，可考虑进行生育力保存。卵母细胞冷冻、胚胎冷冻和卵巢组织冷冻和移植是有效的生育力保存策略。实施生育时，可选择胚胎植入前遗传学检测（Preimplantation Genetic Testing，PGT），俗称三代试管婴儿。PGT作为辅助生殖的先进技术，可阻断遗传性疾病向后代垂直传递，从源头阻断遗传性肿瘤的发生，实现优生优育。
作者：王霞 王靖 复旦大学附属妇产科医院
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